Ο Zachary Schug, επίκουρος καθηγητής στο Πρόγραμμα Μοριακής και Κυτταρικής Ογκογένεσης του Αντικαρκινικού Κέντρου Ellen and Ronald Caplan στο The Wistar Institute, δημοσίευσε μια νέα εργασία στο περιοδικό Nature Cancer.
Η εργασία του καταδεικνύει έναν μηχανισμό διπλής δράσης για την καταπολέμηση μιας ιδιαίτερα επιθετικής, δύσκολα θεραπεύσιμης μορφής καρκίνου του μαστού. Συγκεκριμένα, η έρευνα του Δρ. Schug δείχνει πώς η σίγαση ενός συγκεκριμένου γονιδίου, του ACSS2, μπορεί να βελτιώσει τις υπάρχουσες θεραπείες για τις ασθενείς.
Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού, ή TNBC, επηρεάζει το 10-15% των ασθενών με καρκίνο του μαστού στις ΗΠΑ. Ονομάζεται «τριπλά αρνητικός» επειδή ο καρκίνος στερείται υποδοχέα οιστρογόνων, υποδοχέα προγεστερόνης και υποδοχέα HER2 (ανθρώπινος επιδερμικός αυξητικός παράγοντας).
Η απουσία οποιουδήποτε από αυτούς τους υποδοχείς -υποδοχείς που όταν υπάρχουν σε άλλες μορφές καρκίνου του μαστού, μπορούν να στοχευθούν αποτελεσματικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας- καθιστά τη θεραπεία του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού αρκετά δύσκολη και οι ασθενείς έχουν περιορισμένες επιλογές θεραπείας.
Η περιβόητη επιθετικότητα του TNBC καθιστά την τεχνική πρόκληση της εύρεσης ενός αξιόπιστου αποτελεσματικού στόχου θεραπείας ακόμη πιο σοβαρή. Σε σύγκριση με άλλους καρκίνους του μαστού, ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού αναπτύσσεται πιο γρήγορα και αντιστέκεται στη θεραπεία πιο πεισματικά. Όλοι αυτοί οι παράγοντες συμβάλλουν στο γεγονός ότι οι ασθενείς με TNBC υποφέρουν από χειρότερες προγνώσεις.
Τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού και νέα θεραπευτική προσέγγιση
Αλλά ο Δρ. Schug και οι συνεργάτες του απέδειξαν την αποτελεσματικότητα μιας ιδέας διπλής δράσης: Η σίγαση του γονιδίου ACSS2 βλάπτει τον μεταβολισμό του TNBC ενώ ταυτόχρονα ενισχύει την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να τον καταπολεμά.
Το ACSS2 ρυθμίζει το οξικό άλας, ένα θρεπτικό συστατικό που εκμεταλλεύονται τα καρκινικά κύτταρα -και ιδιαίτερα τα κύτταρα του TNBC- για να αναπτυχθούν και να εξαπλωθούν.
Ο Δρ. Schug και η ομάδα του χρησιμοποίησαν δύο μεθόδους για να απενεργοποιήσουν το ACSS2: την επεξεργασία γονιδίων CRISPR-Cas9 και την ένωση VY-3-135, έναν ισχυρό αναστολέα ACSS2 που εντοπίστηκε από τον επιστήμονα και τους συναδέλφους του το 2021.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η στόχευση του ACSS2 σε αυτήν την προκλινική μελέτη όχι μόνο εμπόδισε την ικανότητα αυτού του επιθετικού καρκίνου να μεταβολίζει το οξικό άλας και να αναπτύσσεται, αλλά επίσης ενεργοποίησε το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίσει και να επιτεθεί στον καρκίνο.
Επειδή τα καρκινικά κύτταρα με ανεσταλμένο ACSS2 δεν μπορούν να επεξεργαστούν πολύ καλά το οξικό άλας, η περιοχή του όγκου πλημμυρίζει με οξικό άλας, το οποίο ειδοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα ότι κάτι δεν πάει καλά.
Αυτή η διαδικασία καθοδήγησης του ανοσοποιητικού συστήματος στον καρκίνο -που ονομάζεται ανοσοευαισθητοποίηση- έχει μπερδέψει άλλους ερευνητές του TNBC. Αλλά η προσέγγιση του Δρ. Schug έδειξε ότι η αναστολή του ACSS2 ανοσοευαισθητοποιήθηκε έναντι του TNBC τόσο καλά που η ανάπτυξη του όγκου μειώθηκε δραστικά, ακόμη και στο σημείο να εξαλείψει πλήρως τον καρκίνο σε ορισμένα πειράματα.
«Βασικά, έχουμε αποδείξει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να εκμεταλλευτεί το οξικό άλας που ο όγκος δεν μπορεί να επεξεργαστεί. Στην πραγματικότητα, το ανοσοποιητικό σύστημα το κάνει τόσο καλά που θυμάται πώς να επιτεθεί στο TNBC στο μέλλον -ακόμα κι αν το γονίδιο ACSS2 αυτού του όγκου είναι ακόμα ενεργό», σημείωσε ο Δρ. Schug.
Η διαφορετική προσέγγιση μιας άλλης ομάδας επιστημόνων για αναστολή του ACSS2 βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους και η έρευνα του Δρ. Schug δείχνει πως η θεραπεία αναστολής του ACSS2 μπορεί να είναι σε θέση να βελτιώσει τα αποτελέσματα για ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με TNBC. Με τη δοκιμή των αναστολέων ACSS2 παράλληλα με την τυπική χημειοθεραπεία κατά του καρκίνου του μαστού, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι η αναστολή ACSS2 ενίσχυσε την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.
«Γνωρίζαμε ότι το ACSS2 ήταν ένας πολλά υποσχόμενος στόχος για το TNBC. Η έρευνά μας μας δείχνει πως οι ανοσολογικές επιδράσεις της αναστολής του ACSS2 θα μπορούσαν τελικά να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με TNBC με περιορισμένες επιλογές θεραπείας», δήλωσε ο Δρ. Schug και κατέληξε:
«Χρειάζεται περισσότερη έρευνα, αλλά συνδυάζοντας αυτή την προσέγγιση με άλλες θεραπείες για τον καρκίνο, αναμένουμε να δούμε μεγάλες βελτιώσεις στη θεραπεία του TNBC».