Σε μια μικρή αρχική δοκιμή σε ανθρώπους, οι ερευνητές έδειξαν ότι μια μόνο έγχυση μιας νέας θεραπείας γονιδιακής επεξεργασίας μπορεί να μειώσει την κληρονομική υψηλή χοληστερόλη, τη λιπαρή ουσία που φράζει και σκληραίνει τις αρτηρίες με την πάροδο του χρόνου.
Το πείραμα διεξήχθη σε 10 συμμετέχοντες με την κληρονομική πάθηση που προκαλεί εξαιρετικά υψηλά επίπεδα «κακής»-LDL χοληστερόλης, που μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή προσβολή σε νεαρή ηλικία. Παρά το γεγονός ότι έπαιρναν φάρμακα για τη μείωση της χοληστερόλης, οι εθελοντές έπασχαν ήδη από καρδιακή νόσο. Συμμετείχαν σε μια δοκιμή στη Νέα Ζηλανδία και στο Ηνωμένο Βασίλειο που διευθύνει η Verve Therapeutics, μια εταιρεία βιοτεχνολογίας με έδρα το Κέιμπριτζ της Μασαχουσέτης.
Η θεραπεία γονιδιακής επεξεργασίας στοχεύει στη μόνιμη μείωση της χοληστερόλης χρησιμοποιώντας το Crispr για την επεξεργασία ενός γονιδίου στο ήπαρ. Οι ερευνητές έδωσαν μία μόνο έγχυση, σε διάφορες δόσεις, στους ασθενείς με μέση ηλικία τα 54 έτη. Ενώ οι χαμηλότερες δόσεις δεν είχαν μεγάλο αποτέλεσμα, η υψηλότερη δόση μείωσε την LDL χοληστερόλη κατά 55% στον μόνο ασθενή που την έλαβε. Οι δύο ασθενείς που έλαβαν την επόμενη υψηλότερη δόση είδαν μειώσεις 39% και 48%.
Ο πρώτος ασθενής υποβλήθηκε σε θεραπεία μόλις πριν από έξι μήνες και οι ερευνητές εξακολουθούν να παρακολουθούν όλους τους συμμετέχοντες. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα παρουσιάστηκαν στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας στη Φιλαδέλφεια στις 12 Νοεμβρίου.
Μακροπρόθεσμη θεραπεία για την κληρονομική υψηλή χοληστερόλη
Η γονιδιακή επεξεργασία θα μπορούσε να προσφέρει μια πιο μακροπρόθεσμη επιλογή για τη θεραπεία της κληρονομικής υψηλής χοληστερόλης, η οποία σήμερα απαιτεί μακροχρόνια φαρμακευτική αγωγή. «Η τρέχουσα φροντίδα αποτελείται από καθημερινά χάπια και διαλείπουσες ενέσεις που πρέπει να λαμβάνονται για δεκαετίες. Αυτό επιβαρύνει πολύ τους ασθενείς, τους παρόχους και το σύστημα υγειονομικής περίθαλψης», δήλωσε ο Andrew Bellinger, επικεφαλής επιστημονικός υπεύθυνος της Verve Therapeutics.
Αλλά κανείς δεν είχε χρησιμοποιήσει στο παρελθόν την επεξεργασία γονιδίων για να μειώσει τη χοληστερόλη στους ανθρώπους. «Αυτή είναι μια στρατηγική που θα μπορούσε να είναι επαναστατική, αλλά πρέπει να βεβαιωθούμε ότι είναι ασφαλής», δήλωσε ο Karol Watson, καρδιολόγος στο UCLA.
Η θεραπεία χρησιμοποιεί μια νεότερη, πιο ακριβή μορφή Crispr που ονομάζεται επεξεργασία βάσης για να απενεργοποιήσει ένα γονίδιο στο ήπαρ που ονομάζεται PCSK9. Αυτό το γονίδιο παίζει κρίσιμο ρόλο στον έλεγχο της LDL χοληστερόλης στο αίμα. Αντί να διαγράφει γονίδια, όπως έχει σχεδιαστεί να κάνει ο Crispr, η επεξεργασία βάσης απλώς αντικαθιστά ένα γράμμα DNA με ένα άλλο. Η θεραπεία της Verve έχει σχεδιαστεί για να αλλάξει ένα A σε G, το οποίο απενεργοποιεί αποτελεσματικά το γονίδιο PCSK9.
Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Circulation νωρίτερα αυτό το έτος, ερευνητές από την εταιρεία έδειξαν ότι η προσέγγιση μείωσε την κακή χοληστερόλη κατά 49 – 69% στους πιθήκους, ανάλογα με τη δόση που έλαβαν. Αυτές οι μειώσεις έχουν πλέον διαρκέσει δυόμισι χρόνια μετά από μία μόνο δόση της θεραπείας.
Η τρέχουσα δοκιμή αφορά ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν τύπο κληρονομικής υψηλής χοληστερόλης που επηρεάζει συνολικά περίπου 3 εκατομμύρια ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη. Ενώ οι συμμετέχοντες είχαν ήδη σοβαρή στεφανιαία νόσο και κάποιοι είχαν προηγουμένως υποστεί καρδιακή προσβολή, η εταιρεία στοχεύει τελικά να θεραπεύσει νεότερους ασθενείς προκειμένου να αποτρέψει αυτά τα αποτελέσματα.
«Οραματιζόμαστε ότι αυτή θα είναι τελικά μια θεραπεία που θα μπορούσε να εφαρμοστεί νωρίτερα στην πορεία της νόσου σε νεότερους ασθενείς που έχουν πολύ υψηλούς κινδύνους για τη ζωή τους», είπε ο Δρ. Bellinger.
Φόβοι για μη αναστρέψιμες παρενέργειες
Η Verve Therapeutics σχεδιάζει να εγγράψει περισσότερους ασθενείς στη δοκιμή το επόμενο έτος. Τον Νοέμβριο του 2022 ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ διέκοψε την έναρξη της δοκιμής, ζητώντας περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την πιθανότητα αλλαγών εκτός στόχου σε άλλα κύτταρα και εάν η γονιδιακή επεξεργασία θα μπορούσε να μεταβιβαστεί σε παιδιά των οποίων οι γονείς λαμβάνουν τη θεραπεία. Ωστόσο, ο οργανισμός ήρε την δέσμευση τον Οκτώβριο, επιτρέποντας στην εταιρεία να αρχίσει να εγγράφει ασθενείς στις ΗΠΑ.
Σύμφωνα με τα δεδομένα που ανακοινώθηκαν από την εταιρεία πάντως, δεν έχει εντοπιστεί καμία επεξεργασία εκτός στόχου σε ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με την πειραματική θεραπεία της. Τονίστηκε ωστόσο ότι οι ανεπιθύμητες γενετικές επεξεργασίες θα μπορούσαν ενδεχομένως να προκαλέσουν προβλήματα υγείας όπως ο καρκίνος, αν και πιστεύεται ότι ο κίνδυνος είναι πολύ χαμηλός.