Μια ερευνητική ομάδα ανακάλυψε πρόσφατα ότι το προπιονικό, ένα λιπαρό οξύ βραχείας αλύσου (SCFA), καταστέλλει σημαντικά τον νευροεκφυλισμό σε ζωικά μοντέλα της νόσου Πάρκινσον, ρυθμίζοντας την ενδοοργανική σηματοδότηση μεταξύ εντέρου και εγκεφάλου.
Τόσο η αναστολή της διάσπασης του προπιονικού όσο και η συμπλήρωση του προπιονικού μέσω της δίαιτας αντέστρεψε τη μεταγραφική εκτροπή που σχετίζεται με την νόσο Πάρκινσον και ενίσχυσε την παραγωγή ενέργειας στο έντερο, η οποία με τη σειρά της προήγαγε την υγεία των νευρώνων χωρίς την ανάγκη διασποράς των πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων.
Αυτή η μεταβολική διάσωση του νευροεκφυλισμού μέσω της αύξησης των επιπέδων προπιονικού παρέχει σημαντικές νέες γνώσεις για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Τα ευρήματα της έρευνας με επικεφαλής τον καθηγητή Chaogu Zheng από τη Σχολή Βιολογικών Επιστημών του Πανεπιστημίου του Χονγκ Κονγκ (HKU) δημοσιεύτηκαν στο Cell Reports.
Περιορισμένη επιτυχία στις μέχρι τώρα θεραπείες
Οι παραδοσιακοί τρόποι θεραπείας νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος Πάρκινσον και η νόσος Αλτσχάιμερ με τη στόχευση συσσωματωμάτων πρωτεϊνών στον εγκέφαλο είχαν πολύ περιορισμένη επιτυχία, ενώ τα αναδυόμενα στοιχεία δείχνουν ότι μεταβολίτες που προέρχονται από τα βακτήρια του εντέρου διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση του νευροεκφυλισμού.
Η νόσος Πάρκινσον συχνά χαρακτηρίζεται από την ανώμαλη συσσώρευση και συσσωμάτωση πρωτεϊνών α-συνουκλεΐνης στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες, η οποία προκαλεί πρωτεοτοξικό στρες και νευρωνικό θάνατο.
Προηγούμενες μελέτες σε μοντέλα ποντικιών με Πάρκινσον διαπίστωσαν ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου συμβάλλει στο κινητικό έλλειμμα και τη νευροφλεγμονή που χαρακτηρίζει την παθολογία της α-συνουκλεΐνης, αλλά το ποιοι μικροβιακοί παράγοντες ρυθμίζουν τον νευροεκφυλισμό του ξενιστή είναι σε μεγάλο βαθμό ασαφές.
Ο ρόλος των βακτηριακών μεταβολιτών στον νευροεκφυλισμό
Μια κατηγορία βακτηριακών μεταβολιτών που έχουν προσελκύσει μεγάλη προσοχή τα τελευταία χρόνια είναι τα SCFAs (δηλαδή, οξικό οξύ, προπιονικό οξύ και βουτυρικό οξύ) που παράγονται από αναερόβια βακτήρια μέσω της ζύμωσης διαιτητικών ινών. Ωστόσο, οι επιδράσεις των SCFAs στον νευροεκφυλισμό είναι αμφιλεγόμενες.
Ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι τα SCFA επιδεινώνουν τον νευροεκφυλισμό και αυξάνουν τη φλεγμονή, ενώ άλλες μελέτες διαπίστωσαν ότι τα SCFA προστατεύουν τους νευρώνες από τον εκφυλισμό. Επιπλέον, οι μηχανισμοί που διέπουν τις νευρωνικές επιδράσεις των SCFAs δεν έχουν γίνει ακόμη κατανοητοί.
Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο Πάρκινσον του C. elegans, η ομάδα του καθηγητή Zheng διεξήγαγε προηγουμένως μια εξέταση σε όλο το γονιδίωμα και εντόπισε 38 προ-νευροεκφυλιστικά γονίδια στο E. coli. Μερικά από αυτά τα βακτηριακά γονίδια είναι απαραίτητα για τη βιοσύνθεση της βιταμίνης Β12 που προκαλεί τη διάσπαση του προπιονικού στον ξενιστή. Έτσι, η ομάδα υπέθεσε ότι η αύξηση των επιπέδων του προπιονικού μπορεί να καταστείλει τον νευροεκφυλισμό.
Σε αυτή τη μελέτη, η ομάδα του Δρ. Zheng διαπίστωσε ότι τα ζώα με νόσο Πάρκινσον έχουν χαμηλότερα επίπεδα προπιονικού από τα κανονικά ζώα και ότι αυξάνοντας το επίπεδο προπιονικού είτε αφαιρώντας τη διατροφική βιταμίνη Β12 (η οποία προκαλεί διάσπαση του προπιονικού) είτε μέσω άμεσης συμπλήρωσης προπιονικού σώζει τον νευρωνικό θάνατο που προκαλείται από α-συνουκλεΐνη και ελαττώματα μετακίνησης.
Παραδόξως, η νευροπροστατευτική δράση του προπιονικού διευκολύνεται από τη σηματοδότηση μεταξύ των νευρώνων και του εντέρου. Η συσσώρευση α-συνουκλεΐνης στους νευρώνες πυροδοτεί την απόκριση της πρωτεΐνης mitoUPR στο έντερο, η οποία είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή προπιονικού.
Η ενίσχυση του προπιονικού μείωσε τον νευροεκφυλισμό
Η χαμηλή αφθονία προπιονικού με τη σειρά της προκάλεσε την αρνητική ρύθμιση πολλών γονιδίων που ανταποκρίνονται στα προπιονικά που εμπλέκονται στους μεταβολισμούς των λιπαρών οξέων και των αμινοξέων και τελικά οδηγεί σε ελαττώματα στην παραγωγή ενέργειας στο έντερο, γεγονός που επιδεινώνει περαιτέρω τον νευροεκφυλισμό μέσω της επικοινωνίας εντέρου-εγκεφάλου που περιλαμβάνει γαλακτικό και νευροπεπτίδια.
Η γενετική ενίσχυση της παραγωγής προπιονικού στο έντερο ή η αποκατάσταση της εντερικής έκφρασης βασικών μεταβολικών ρυθμιστών του προπιονικού διέσωσε σημαντικά τον νευροεκφυλισμό, υποδηλώνοντας ότι η μεταβολική κατάσταση του εντέρου μπορεί να ρυθμίσει τον νευροεκφυλισμό που προκαλείται από την α-συνουκλεΐνη.
Αυτή η νέα μελέτη υπογραμμίζει τη συμμετοχή μικρών μορίων μεταβολιτών στην αλληλεπίδραση εντέρου-εγκεφάλου σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
«Αυτή η μελέτη είναι ενδιαφέρουσα γιατί συνδέει πειραματικά ευρήματα σε ζωικά μοντέλα νόσου Πάρκινσον με κλινικές παρατηρήσεις. Όπως τα ζώα με Πάρκινσον, έτσι και οι ασθενείς έχουν επίσης μειωμένα επίπεδα SCFA από τα υγιή άτομα λόγω της μειωμένης αφθονίας των κοινών βακτηρίων που παράγουν SCFAs», δήλωσε ο καθηγητής Zheng, ο επιβλέπων του ερευνητικού έργου και κατέληξε:
«Έτσι, η χαμηλή ποσότητα SCFA σε ασθενείς με Πάρκινσον μπορεί πράγματι να συμβάλει στην εξέλιξη και τη σοβαρότητα της νόσου και η συμπλήρωση προπιονικού μέσω της διατροφής μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία της νόσου και στη βελτίωση των συμπτωμάτων».
Επειδή τα SCFA παράγονται με αναερόβια ζύμωση διαιτητικών ινών στο έντερο, ο καθηγητής Zheng πρότεινε ότι η προσθήκη περισσότερων τροφίμων πλούσιων σε φυτικές ίνες (όπως σπόροι, ξηροί καρποί, φρούτα και λαχανικά) μπορεί επίσης να αυξήσει την παραγωγή SCFA από τα βακτήρια του εντέρου, τα οποία μπορεί να έχουν ευεργετικές επιδράσεις στην υγεία του εγκεφάλου.