Η Yulan Xiong, επίκουρη καθηγήτρια νευροεπιστήμης στο UConn Health, και η ομάδα της ανακάλυψαν ότι μια ρυθμιστική ένωση έχει τη δυνατότητα να θεραπεύσει τη νόσο Πάρκινσον.
Οι επιστήμονες γνωρίζουν ότι, στις περισσότερες οικογενειακές περιπτώσεις, η νόσος Πάρκινσον προκαλείται από μια γενετική μετάλλαξη σε ένα γονίδιο που ονομάζεται LRRK2. Αυτό το γονίδιο έχει πολλαπλές λειτουργίες στον εγκέφαλο και σε άλλα μέρη του σώματος, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης της κυτταρικής λειτουργίας και της μετάδοσης σημάτων.
Με τη νόσο Πάρκινσον, η μετάλλαξη στο LRRK2 δεν προκαλεί παραμόρφωση της πρωτεΐνης για την οποία κωδικοποιείται, της δαδαρινίνης. Αντίθετα, το σώμα αρχίζει να παράγει υπερβολική ποσότητα αυτής της πρωτεΐνης. Μέχρι τώρα, οι επιστήμονες δεν ήξεραν πώς να ελέγξουν αυτήν την έκφραση πρωτεΐνης, επειδή δεν κατανοούσαν τους μηχανισμούς που τη διέπουν.
Το εργαστήριο της Xiong έλυσε αυτό το μυστήριο με τη νέα του μελέτη που εντοπίζει έναν ρυθμιστή του LRRK2, ένα ένζυμο που ονομάζεται ATIC και μια πιθανή φαρμακευτική θεραπεία. Η Xiong δημοσίευσε πρόσφατα αυτά τα ευρήματα στο The EMBO Journal.
Η ανακάλυψη που εξέπληξε τους επιστήμονες
Οι επιστήμονες πραγματοποίησαν αρχικά μια διαλογή σε όλο το γονιδίωμα για να εντοπίσουν υποψήφια γονίδια που θα μπορούσαν να είναι ρυθμιστές του LRRK2 σε κύτταρα ζυμομύκητα. Συνειδητοποίησαν γρήγορα ότι κάτι σημαντικό συνέβαινε σε επίπεδο mRNA. Όταν τα γονίδια πρέπει να δημιουργήσουν μια πρωτεΐνη, αντιγράφονται σε mRNA, για να δώσουν τις οδηγίες προς το υπόλοιπο κύτταρο για το πώς να χτιστεί η πρωτεΐνη. Το ένζυμο ATIC λοιπόν ρύθμιζε το LRRK2 σε επίπεδο mRNA, όχι σε επίπεδο πρωτεΐνης.
«Αυτή ήταν μια εκπληκτική ανακάλυψη. Στην αρχή κάναμε έναν έλεγχο, εντοπίσαμε έναν υποψήφιο και διαπιστώσαμε ότι στόχευε σε επίπεδο mRNA. Αυτή είναι μια νέα ανακάλυψη και για εμάς», λέει η Δρ. Xiong.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν το ATIC σε ανθρώπινα νευρικά κύτταρα, καθώς η νόσος Πάρκινσον επηρεάζει τον εγκέφαλο, καθώς και σε μοντέλα φρουτόμυγας και ποντικιών. Το ATIC είναι υπεύθυνο για το μεταβολισμό των πουρινών. Οι πουρίνες είναι βάσεις αζώτου που βρίσκονται στο κρέας και τα θαλασσινά, καθώς και σε ορισμένα λαχανικά και δημητριακά.
Το υπόστρωμα ATIC φέρει μια δεσμευτική πρωτεΐνη που ονομάζεται AUF-1 σε συγκεκριμένες περιοχές του mRNA του LRRK2. Στη συνέχεια, το AUF-1 στρατολογεί ένα άλλο σύμπλοκο ενζύμων DCP1/2. Μαζί είναι σε θέση να μειώσουν τα επίπεδα LRRK2. Η Δρ. Xiong και το εργαστήριό της ανακάλυψαν ότι το AICAR, ο πρόδρομος του υποστρώματος ATIC, ένα φάρμακο που μιμείται τη δραστηριότητα ATIC, μπορεί να καταστείλει σημαντικά τα επίπεδα LRRK2.
«Χρησιμοποιήσαμε μια πρωταρχική νευρωνική καλλιέργεια για να δούμε πώς αυτοί οι υποψήφιοι μπορούν να ρυθμίσουν το LRRK2. Και ανακαλύψαμε ότι μπορεί να ρυθμίσει σημαντικά την έκφραση LRRK2», εξηγεί η επιστήμονας Xiong.
Προηγούμενες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην ενζυματική δραστηριότητα του LRRK2. Μέχρι τώρα, κανείς δεν είχε κοιτάξει το μεγαλύτερο δίκτυο έκφρασης του. «Η μελέτη μας είναι η πρώτη που ανακάλυψε τον μηχανισμό. Είναι επίσης σημαντικό ότι εντοπίσαμε την ένωση, η οποία μπορεί να μειώσει άμεσα τα επίπεδα LRRK2 που σημαίνει ότι μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτήν την ένωση για τη θεραπεία ασθενών με Πάρκινσον», καταλήγει η Δρ. Xiong.