Ερευνητές από το Ινστιτούτο Προηγμένης Τεχνολογίας Shenzhen (SIAT) της Κινεζικής Ακαδημίας Επιστημών (CAS) και οι συνεργάτες τους ανέπτυξαν μια στρατηγική γονιδιακής θεραπείας για τη νόσο Πάρκινσον.
Στη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Cell, οι επιστήμονες κατάφεραν να χειριστούν επιλεκτικά τα κυκλώματα που επηρεάζονται από τη νόσο και να μετριάσουν τα βασικά κινητικά συμπτώματα σε τρωκτικά και μη πρωτεύοντα ζώα.
Η νόσος Πάρκινσον, που χαρακτηρίζεται από την απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων του μεσεγκεφάλου, είναι μια από τις πιο κοινές νευροεκφυλιστικές ασθένειες στον ηλικιωμένο πληθυσμό, επηρεάζοντας περισσότερους από 6 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως.
Οι ακανθώδεις νευρώνες του μεσεγκεφάλου που εκφράζουν τους υποδοχείς ντοπαμίνης D1 και D2 (D1-MSN και D2-MSN, αντίστοιχα) αποτελούν το 90% των νευρώνων στο ραβδωτό σώμα. Τόσο ο D1-MSN όσο και ο D2-MSN λαμβάνουν ντοπαμινεργική νεύρωση από τη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας (SNc), αλλά παίζουν αντίθετους ρόλους στον έλεγχο της κίνησης.
Οι υποδοχείς D1-MSN που προβάλλουν στο εσωτερικό τμήμα της ωχράς σφαίρας (GPi) και στη δικτυωτή μοίρα της μέλαινας ουσίας (SNr) αποτελούν την άμεση οδό και προάγουν την κίνηση. Αντίθετα, οι D2-MSN που προβάλλουν στο εξωτερικό τμήμα της ωχράς σφαίρας (GPe) σχηματίζουν την έμμεση οδό και μεσολαβούν στην αναστολή της κίνησης.
Τι έκαναν οι επιστήμονες
Στη νόσο Πάρκινσον, η μείωση της ντοπαμίνης προκαλεί υποκινητικότητα της άμεσης οδού και υπερκινητικότητα της έμμεσης οδού, με αποτέλεσμα διάφορα κινητικά συμπτώματα.
Η θεραπεία με βάση τη λεβοντόπα (L-Dopa), η οποία βοηθά στην αποκατάσταση της λειτουργίας του συστήματος ντοπαμίνης, είναι η βασική θεραπεία για τη νόσο Πάρκινσον.
Δυστυχώς, σχεδόν όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία με L-Dopa υποφέρουν από κινητικές επιπλοκές (π.χ. κινητικές διακυμάνσεις και δυσκινησία). Επομένως, απαιτούνται σε μεγάλο βαθμό ακριβείς, αποτελεσματικές και σταθερές θεραπείες.
Δεδομένου ότι το SNr λαμβάνει πυκνή προβολή από τους υποδοχείς D1-MSN και καμία προβολή από τους D2-MSN, οι ερευνητές πρότειναν ότι οι D1-MSN θα μπορούσαν να επισημανθούν επιλεκτικά με έγχυση υψηλής απόδοσης ανασυνδυασμένου αδενο-σχετιζόμενου ιού (AAV) στο SNr και στη συνέχεια να είναι χειραγωγείται αποκλειστικά με την εισαγωγή στοιχείων που ρυθμίζουν τη νευρωνική δραστηριότητα στον ανασυνδυασμένο AAV.
Τα αποτελέσματα της μελέτης
Τα τυπικά κινητικά συμπτώματα όπως η βραδυκινησία, η ακαμψία και ο τρόμος βελτιώθηκαν σημαντικά σε μοντέλα πρωτευόντων με νόσο Πάρκινσον μετά την εφαρμογή της προσέγγισης ειδικού κυκλώματος που στοχεύει τα D1-MSN. Για παράδειγμα, η βραδυκινησία μειώθηκε πολύ, ο τρόμος εξαλείφθηκε πλήρως και οι κινητικές δεξιότητες αποκαταστάθηκαν.
Σε αντίθεση με τη θεραπεία με L-Dopa η οποία ενεργοποιεί μη ειδικά το σύστημα ντοπαμίνης τόσο στον εγκέφαλο όσο και στα περιφερειακά όργανα, αυτή η νέα προσέγγιση χειρίζεται με ακρίβεια την άμεση οδό με τη μεσολάβηση D1-MSN.
Εκτός από τη θεραπευτική της αποτελεσματικότητα, αυτή η γονιδιακή θεραπεία χειρισμού κυκλώματος έχει ταχύτερη έναρξη και μεγαλύτερη διάρκεια σε σύγκριση με τη θεραπεία με L-Dopa.
Η ανακούφιση των συμπτωμάτων μετά από μία μόνο χορήγηση φαρμάκου διαρκεί περισσότερο από 24 ώρες σε σύγκριση με ένα τυπικό θεραπευτικό παράθυρο έξι ωρών για την L-Dopa. Κινητικές επιπλοκές όπως η δυσκινησία που εμφανίστηκε μετά τη θεραπεία με L-Dopa απουσίαζαν μετά την εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας για παρατεταμένη περίοδο (δηλαδή, πάνω από οκτώ μήνες).
Εκτός από το ότι δείχνει δυνατότητες για τη θεραπεία της νόσου Πάρκινσον, αυτή η γονιδιακή θεραπεία ανοίγει το δρόμο για μελλοντική ανάπτυξη στοχευμένων, βασισμένων σε κυκλώματα θεραπευτικών στρατηγικών για άλλες διαταραχές του εγκεφάλου.