Οι ερευνητές του Πανεπιστημίου Purdue έχουν κάνει τα πρώτα βήματα για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ, της νόσου Πάρκινσον και του διαβήτη τύπου 2, δημιουργώντας πολλαπλές ενώσεις που αποδεικνύεται ότι αναστέλλουν τη συσσώρευση πρωτεϊνών που σχετίζεται με αυτές τις ασθένειες.
Η Jessica Sonia Fortin είναι επίκουρη καθηγήτρια βασικών ιατρικών επιστημών, φυσιολογίας και φαρμακολογίας στο College of Veterinary Medicine και μέλος του Purdue Institute for Drug Discovery. Ηγείται μιας ομάδας που εργάζεται για την παρασκευή νέων ενώσεων μικρών μορίων και την επικύρωσή τους μέσω in vitro μελετών για την αναστολή της συσσώρευσης αρκετών πρωτεϊνών.
Ο ρόλος της συσσώρευσης πρωτεϊνών στις ασθένειες
Το Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον είναι οι δύο πιο συχνές νευρολογικές ασθένειες. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν γνωστική εξασθένηση, κινητικές διαταραχές και πρόωρο θάνατο. Ο διαβήτης τύπου 2 είναι μια ενδοκρινική νόσος που μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές του κυκλοφορικού, του νευρικού και του ανοσοποιητικού συστήματος.
Η ανάπτυξη αυτών των ασθενειών έχει ένα κοινό χαρακτηριστικό: τη συσσώρευση πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων ορμονών.
«Στον διαβήτη τύπου 2, περίπου το 70% των περιπτώσεων αφορά μια ορμόνη που ονομάζεται πολυπεπτίδιο αμυλοειδούς νησίδας (IAPP), που συσσωρεύεται στο πάγκρεας. Η νόσος Αλτσχάιμερ και η νόσος Πάρκινσον σχετίζονται με συσσωρεύσεις σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου που προκαλούνται από πρωτεΐνες που ονομάζονται ταυ και άλφα-συνουκλεΐνη, αντίστοιχα», εξηγεί η Δρ. Fortin.
«Ορισμένες μορφές άνοιας χαρακτηρίζονται από την παρουσία τόσο ταυ όσο και άλφα-συνουκλεΐνης συσσωματωμένων στον εγκέφαλο. Υπάρχει επίσης μια διασύνδεση μεταξύ του διαβήτη τύπου 2 και των νευροεκφυλιστικών ασθενειών: Πρόσφατες μελέτες έχουν βρει περισσότερες από μία συσσωματωμένες πρωτεΐνες στο πάγκρεας και τον εγκέφαλο. ενδεικτικό των αποκαλούμενων επιδράσεων “διασταυρούμενης σποράς” αυτών των παραμορφωμένων πρωτεϊνών».
Η Δρ. Fortin είπε ότι οι τρέχουσες μέθοδοι για τη θεραπεία αυτών των ασθενειών επικεντρώνονται στην ανακούφιση των συμπτωμάτων. Αλλά αυτή και οι συνάδελφοί της στοχεύουν το IAPP, την ταυ και την άλφα-συνουκλεΐνη για τη θεραπεία των υποκείμενων αιτιών. Είπε ότι μια προσέγγιση πολλαπλών στόχων θα ήταν η καλύτερη επιλογή για αυτές τις χρόνιες ασθένειες.
«Σκοπεύουμε να προσφέρουμε θεραπείες μικρών μορίων που όχι μόνο αποτρέπουν τη συσσώρευση, αλλά και αποσυνθέτουν τις ήδη υπάρχουσες συστάδες», είπε η ειδικός και πρόσθεσε: «Το σώμα μπορεί στη συνέχεια να εξαλείψει αυτά τα υποπροϊόντα και η διπλή δράση αυτών των ενώσεων μπορεί να εμποδίσει την ανακατανομή των συστάδων δίπλα στα αιμοφόρα αγγεία· ο κίνδυνος μιας τέτοιας ανακατανομής είναι η ενδοκρανιακή αιμορραγία στον εγκέφαλο».
Δημιουργία θεραπειών για τις νόσους Αλτσχάιμερ και Πάρκινσον
Η Δρ. Fortin και οι συνεργάτες της συνέθεσαν μια βιβλιοθήκη ενώσεων μικρών μορίων με παρόμοιες χημικές δομές για τη θεραπεία των νόσων Αλτσχάιμερ και Πάρκινσον. Μέτρησαν τη δραστηριότητα των ενώσεων που αναστέλλουν τη συσσώρευση πρωτεϊνών σε μικρογραμμομοριακό επίπεδο.
«Δύο ενώσεις ανέστειλαν σημαντικά τον σχηματισμό ολιγομερών, τα οποία είναι πολυμερή που έχουν σχετικά λίγες επαναλαμβανόμενες μονάδες», είπε η Δρ. Fortin, τονίζοντας ότι οι ερευνητές θα μπορούσαν να χορηγήσουν αυτές τις ενώσεις που αναπτύχθηκαν από το Purdue κατά μήκος διαφόρων μονοπατιών συνδυάζοντάς τες με φαρμακευτικούς φορείς όπως η λακτόζη, η μαννιτόλη και η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη.
«Αυτή η στρατηγική δείχνει πολλά υποσχόμενη ως το επόμενο βήμα στη θεραπεία για τις νόσους Αλτσχάιμερ και Πάρκινσον. Επίσης, παρουσιάζει πιθανή προσαρμοστικότητα για άλλες, ανάλογες νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως η νόσος του Huntington, η άνοια του σώματος Lewy, η χρόνια τραυματική εγκεφαλοπάθεια και οι μεταδοτικές σπογγώδεις εγκεφαλοπάθειες», σημείωσε η ειδικός.
Δημιουργία θεραπειών για τον διαβήτη τύπου 2
Η Δρ. Fortin και οι συνεργάτες της ανακάλυψαν τρεις μικρομοριακές ενώσεις που αναστέλλουν το σχηματισμό IAPP, το οποίο συσσωματώνεται στο πάγκρεας πολλών ασθενών με διαβήτη τύπου 2.
«Αυτά τα μικρά μόρια μείωσαν τη συσσώρευση του IAPP σε περίπου 25-100 micromolar μετά από μία ώρα. Αναστέλλουν επίσης τον σχηματισμό ολιγομερών του IAPP. Αυτά τα μόρια λειτουργούν στο IAPP και θα μπορούσαν να αναπτυχθούν περαιτέρω για τον διαβήτη ανθρώπου και αιλουροειδών. Είναι μη τοξικά για τις καρκινικές β-κυτταρικές σειρές ποντικών και αρουραίων. Οι μηχανισμοί δράσης τους βρίσκονται ακόμη υπό διερεύνηση».
Τα επόμενα βήματα ανάπτυξης
Η Δρ. Fortin και η ομάδα της θα συνεχίσουν να αναπτύσσουν και τις δύο γραμμές θεραπείας σε εργαστήρια στο College of Veterinary Medicine και στο Purdue Institute for Drug Discovery.
«Θα διεξάγουμε πρόσθετες μελέτες απόδειξης της ιδέας, εστιάζοντας στη βελτιστοποίηση της επίδρασης των ενώσεων. Θα μελετήσουμε επίσης τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική των ενώσεων, δηλαδή πώς κινούνται μέσα στο σώμα και ποιες επιδράσεις έχουν στο σώμα. Τα προκαταρκτικά δεδομένα έδειξαν ότι πέντε αντιπροσωπευτικές ενώσεις υπήρχαν στον εγκέφαλο μετά από ένεση σε ποντίκια», κατέληξε η Δρ. Fortin