Ο Jon Stahlecker είχε εξαντλήσει όλες τις επιλογές θεραπείας και είχε χάσει την ελπίδα του ότι θα επιβιώσει από τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία, προτού η Mayo Clinic του προσφέρει θεραπεία με κύτταρα CAR-T σε μια κλινική δοκιμή.
«Τακτοποιήσαμε όλες μας τις εκκρεμότητες. Προσπαθούσα να δω όσο περισσότερους ανθρώπους και συγγενείς γινόταν. Είχαμε αγοράσει γη για να χτίσουμε ένα σπίτι, αλλά το αναβάλαμε. Όταν πιστεύεις ότι μπορεί να σου απομένουν μόνο μερικά χρόνια, είναι πολύ δύσκολο να κάνεις σχέδια για το μέλλον», λέει ο Stahlecker.
Βλέποντας τη θεραπεία με κύτταρα CAR-T ως την τελευταία του επιλογή, ο άνδρας από το Ουισκόνσιν εγγράφηκε στη δοκιμή το φθινόπωρο του 2019. Μια βασική εξέταση μυελού των οστών που έγινε πριν από τη δοκιμή, έδειξε ότι το 80% των κυττάρων του ήταν καρκινικά. Εξήντα ημέρες αργότερα, μια βιοψία μυελού των οστών δεν βρήκε ίχνος καρκίνου. Ξεπέρασε τον καρκίνο για τρεισήμισι χρόνια.
Οι επιστήμονες τονίζουν ότι υπάρχουν περιθώρια βελτίωσης ώστε η θεραπεία να γίνει πιο αποτελεσματική και ασφαλής για τους ασθενείς, ωστόσο τα έως τώρα ευρήματα είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά.
Τα αποτελέσματα του Stahlecker αποτελούν μέρος μιας μελέτης θεραπείας με κύτταρα CAR-T που τεκμηριώνεται στο περιοδικό The Lancet. Η έρευνα διαπίστωσε ότι το 18% των συμμετεχόντων με υποτροπιάζουσα χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία που δεν ανταποκρίνονταν πλέον σε τυπικές θεραπείες όπως η χημειοθεραπεία ή τα φάρμακα αναστολέων BTK παρουσίασαν πλήρη ύφεση μετά από μία μόνο έγχυση τυπικής θεραπείας με κύτταρα CAR-T.
«Γενικά, τα ευρήματα με ενθάρρυναν. Σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία που πετυχαίνουν βαθιά, πλήρη ύφεση, μέχρι στιγμής δεν βλέπουμε υποτροπές ακόμη και χρόνια αργότερα», λέει ο Saad Kenderian, κύριος ερευνητής και αιματολόγος στην κλινική Mayo.
Η χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία είναι ένας κοινός καρκίνος στον οποίο ο μυελός των οστών παράγει πάρα πολλά λευκά αιμοσφαίρια. Σε προχωρημένο στάδιο της νόσου, οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες και πολλοί ασθενείς έχουν κακή έκβαση.
Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T είναι αναγεννητική ανοσοθεραπεία που στοχεύει στην αξιοποίηση της ικανότητας των γενετικά τροποποιημένων Τ-κυττάρων να σκοτώνουν τον καρκίνο. Η θεραπεία με κύτταρα CAR-T έχει έγκριση από τον αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για ορισμένα λεμφώματα, λευχαιμίες των κυττάρων Β και πολλαπλό μυέλωμα, αλλά όχι για την χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία.
Η έρευνα για την χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
Στη δοκιμή συμμετείχαν 117 ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία και μικρό λεμφοκυτταρικό λέμφωμα. Το ένα τρίτο των ασθενών δεν ανταποκρίθηκε καθόλου, έξι άτομα πέθαναν περιμένοντας την θεραπεία και 43 άλλοι πέθαναν μετά από τη θεραπεία με κύτταρα CAR-T.
«Αυτό μας δείχνει ότι υπάρχει περιθώριο βελτίωσης. Ελπίζουμε ότι μέσω της έρευνας περισσότεροι ασθενείς θα βιώσουν ύφεση και θα αυξήσουμε το ποσοστό μακροπρόθεσμης ύφεσης, θα κάνουμε τη θεραπεία ασφαλέστερη και θα επεκτείνουμε την εφαρμογή της σε άλλους καρκίνους», σημειώνει ο Δρ. Kenderian.
Ο Stahlecker πάντως, θεωρεί τον εαυτό του τυχερό. «Πριν από τη θεραπεία με κύτταρα CAR-T, ξέραμε ότι κάθε θεραπεία ήταν προσωρινή και απλώς ελπίζαμε ότι θα με κρατούσε σε ύφεση για αρκετό καιρό μέχρι να βρεθεί κάτι νέο. Αλλά η ασθένεια επέστρεφε πάντα και πιο δυνατή από πριν», λέει ο ίδιος.
Το ταξίδι για τον Stahlecker δεν ήταν εύκολο, καθώς αρρώστησε πολύ με επικίνδυνα υψηλούς πυρετούς για τις πρώτες τρεις εβδομάδες αφού υποβλήθηκε στη θεραπεία με κύτταρα CAR-T. «Το σώμα μου πολεμούσε τα καρκινικά κύτταρα, οπότε ήλπιζα ότι η θεραπεία θα λειτουργούσε, αλλά αναρωτιόμουν πόσο άρρωστος θα μπορούσα να είμαι και για πόσο καιρό θα μπορούσε να αντέξει το σώμα μου στους πυρετούς και τα ρίγη», εξηγεί.
Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, ο ασθενής έχασε αρκετά κιλά από το άγχος και την αδυναμία κατανάλωσης τροφής, αλλά στη συνέχεια ο πυρετός έπεσε και άρχισε να αισθάνεται καλύτερα. «Η αλλαγή στο πώς ένιωθα ήταν εκπληκτική και τρεις μέρες μετά την επιστροφή μου στο σπίτι από το νοσοκομείο, μπόρεσα να φτυαρίσω το χιόνι, άρχισα να επιστρέφω σε μια κανονική ζωή. Δεν είχα ποτέ παρενέργειες και αισθάνομαι φανταστικά», λέει.
Οι Έλληνες ερευνητές συνοψίζουν τα αποτελέσματα της μελέτης
Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Θεοδώρα Ψαλτοπούλου, Δέσποινα Φωτίου και Θάνος Δημόπουλος, συνοψίζουν τα αποτελέσματα της μελέτης. Πρόκειται για μια κλινική μελέτη 1/2 στην οποία εντάχθηκαν ασθενείς με διαφορετικές υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές κακοήθειες των Β-λεμφοκυττάρων αλλά τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται αφορούν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία που είχαν προηγουμένως λάβει αναστολέα BTK, καθώς και αποτελέσματα ασφάλειας για όλους τους ασθενείς με ΧΛΛ.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η συνολική ανταπόκριση (τουλάχιστον μερική ανταπόκριση), όπως αξιολογήθηκε από ανεξάρτητη αξιολόγηση. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν την επιβίωση ελεύθερη υποτροπής νόσου (PFS) και την
ασφάλεια. Συνολικά 317 ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία έλαβαν pirtobrutinib, συμπεριλαμβανομένων 247 που είχαν προηγουμένως λάβει έναν αναστολέα BTK. Ανάμεσα σε αυτούς τους 247 ασθενείς, ο διάμεσος αριθμός προηγούμενων θεραπευτικών γραμμών ήταν 3 (εύρος 1-11) και 100 ασθενείς (40,5%) είχαν λάβει επίσης έναν αναστολέα του BCL2 όπως το venetoclax.
Η συνολική ανταπόκριση στο pirtobrutinib ήταν 73,3%, η οποία έφτασε 82,2% όταν συμπεριλήφθηκε και μερική ανταπόκριση με λεμφοκυττάρωση. Το διάμεσο PFS ήταν 19,6 μήνες. Ανάμεσα στους 317 ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία που έλαβαν pirtobrutinib, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν οι λοιμώξεις (στο 71,0%), τα αιμορραγικά επεισόδια (στο 42,6%) και η ουδετεροπενία (στο 32,5%).
Σε μία διάμεση διάρκεια θεραπείας 16,5 μηνών (εύρος 0,2 έως 39,9) όσον αφορά ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται τυπικά με τους
αναστολείς του BTK, αυτές περιγράφονται σχετικά σπάνια, όπως υπέρταση στο 14,2% των ασθενών, κολπική μαρμαρυγή ή πτερυγισμός στο 3,8% και μείζονα αιμορραγία στο 2,2%. Μόνο 9 από τους 317 (2,8%) ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία με pirtobrutinib λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίστηκαν με τη θεραπεία.
Μέχρι σήμερα το Pirtobrutinib έχει λάβει έγκριση από τους εγκριτικούς φορείς μόνο για τη θεραπεία του λεμφώματος από κύτταρα μανδύα, αλλά φαίνεται πλέον να αποτελεί μια θεραπευτική επιλογή και για τους ασθενείς με ΧΛΛ που έχουν αναπτύξει ανθεκτικότητα σε BTK αναστολείς και / ή BCL2 αναστολείς όπου υπάρχουν λίγες, αν υπάρχουν, συνήθεις επιλογές θεραπείας. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας δείχνουν επίσης ότι η συνεχιζόμενη στόχευση του BTK, ακόμη και μετά την ανάπτυξη ανθεκτικότητας στους ομοιοπολικούς αναστολείς πρώτης και δεύτερης γενιάς, μπορεί να είναι αποτελεσματική.