Ο καρκίνος του ενδομητρίου, ένας καρκίνος της επένδυσης της μήτρας, είναι η πιο κοινή γυναικολογική κακοήθεια στις ανεπτυγμένες χώρες. Την τελευταία δεκαετία, η επίπτωσή της αυξήθηκε σταθερά (περίπου 1% ετησίως) και η θνησιμότητα επιδεινώθηκε προοδευτικά.
«Παρά τις πολλές προσπάθειες βελτίωσης της θεραπείας αυτού του καρκίνου, εξακολουθούν να υπάρχουν σημαντικές προκλήσεις. Σε αυτή τη μελέτη, επικεντρωθήκαμε στην απόκτηση νέων γνώσεων για τη βελτίωση της θεραπείας του καρκίνου του ενδομητρίου», δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας, Δρ. Yongchao Dou, μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο Baylor College of Medicine’s Lester and Sue Smith Breast Center.
«Χρησιμοποιήσαμε 10 πλατφόρμες γονιδιωματικής και πρωτεομικής για να εντοπίσουμε βιολογικούς δείκτες και μονοπάτια που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη βελτιωμένων θεραπειών για αυτήν την πάθηση», εξήγησε περαιτέρω ο ειδικός αναφορικά με τη μελέτη που δημοσιεύεται στο περιοδικό Cancer Cell.
Προηγούμενες γονιδιωματικές μελέτες έχουν απεικονίσει το τοπίο μετάλλαξης του καρκίνου του ενδομητρίου. Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο οι μεταλλάξεις οδηγούν τα χαρακτηριστικά του καρκίνου παρέμεινε αδιευκρίνιστος. Το 2020, ο Δρ. Bing Zhang και οι συνεργάτες του στην Κοινοπραξία Clinical Proteomic Tumor Analysis (CPTAC) του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου δημοσίευσαν τον πρώτο ολοκληρωμένο πρωτεογονιδιωματικό χαρακτηρισμό του καρκίνου του ενδομητρίου στο περιοδικό Cell.
Αποκάλυψαν τον αντίκτυπο των γενετικών εκτροπών στις πρωτεΐνες και τις χημικές τους τροποποιήσεις, όπως η φωσφορυλίωση, οδηγώντας σε μια πιο ολοκληρωμένη μοριακή κατανόηση αυτού του καρκίνου.
«Με βάση τη μελέτη του 2020, προτείνουμε ότι τα μη αναγνωρισμένα μόρια που εμπλέκονται στην εξέλιξη του καρκινώματος του ενδομητρίου θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικοί στόχοι για τον έλεγχο ή τη διακοπή της ανάπτυξης του όγκου», δήλωσε ο επίσης συγγραφέας Δρ. Zhang.
Μια ολοκληρωμένη έρευνα
Για να εντοπίσει πιθανούς νέους στόχους καρκινώματος του ενδομητρίου, η ομάδα διεξήγαγε μια ολοκληρωμένη πρωτεογονιδιωματική έρευνα -την ταυτοποίηση τόσο των γενετικών συστατικών όσο και των πρωτεϊνών που παράγονται από καρκινικά κύτταρα- 138 όγκων καρκινώματος ενδομητρίου και 20 δειγμάτων φυσιολογικού ενδομητρίου.
Πρώτον, τα ευρήματα παρείχαν λειτουργική επικύρωση των προηγουμένως περιγραφόμενων επιδράσεων των συχνά παρατηρούμενων γονιδιακών μεταλλάξεων, πρωτεϊνικών δεικτών κλινικών και γονιδιωματικών υποομάδων όγκων και του αντίκτυπου των ελαττωμάτων στην παρουσίαση αντιγόνου -ένα σημαντικό βήμα για την ενεργοποίηση μιας ανοσολογικής απόκρισης– σε πρότυπα ανοσοδιηθήσεων σε ορισμένους όγκους.
«Είναι σημαντικό ότι η τρέχουσα μελέτη επεκτείνει την προηγούμενη εργασία μας στον καρκίνο του ενδομητρίου με διάφορους τρόπους, όπως η εξερεύνηση πρόσθετων τύπων πρωτεϊνών όπως οι γλυκοπρωτεΐνες, συμβάλλοντας περαιτέρω στη βιολογία του καρκίνου του ενδομητρίου», είπε ο Dou και πρόσθεσε:
«Αναπτύξαμε επίσης στοχευμένες αναλύσεις βασισμένες στη φασματομετρία μάζας, οι οποίες παρέχουν μια διαδρομή για την ανάπτυξη κλινικών αναλύσεων».
Σημαντικά ευρήματα
Οι ερευνητές διερεύνησαν λεπτομερώς τον ρόλο των μεταλλάξεων που ονομάζονται in-frame indels στην οδό PIK3R1-AKT που έχουν συσχετιστεί με χειρότερα αποτελέσματα καρκίνου. Υπέθεσαν ότι τα indel in-frame εξαλείφουν την ικανότητα του PIK3R1 να καταστέλλει την εξέλιξη του καρκίνου.
Το PIK3R1 πιστεύεται ότι καταστέλλει την εξέλιξη του καρκίνου αποτρέποντας τη φωσφορυλίωση AKT1, την προσθήκη μιας χημικής ομάδας φωσφορικών στο ένζυμο AKT1. Το φωσφορυλιωμένο AKT1 πιστεύεται ότι ενεργοποιεί μονοπάτια που βοηθούν την ανάπτυξη του καρκίνου.
Για να αποκτήσουν περισσότερα στοιχεία που υποστηρίζουν την παρατήρησή τους σχετικά με τον πιθανό ρόλο των πρωτεϊνών PIK3R1 με in-frame indels στην προώθηση της φωσφορυλίωσης AKT, το εργαστήριο του Δρ. Zhang συνεργάστηκε με τον Δρ. Yi Li, καθηγητή μοριακής και κυτταρικής βιολογίας και μοριακής ιολογίας και μικροβιολογίας στο Baylor.
«Χρησιμοποιήσαμε το CRISPR για να δημιουργήσουμε σε κυτταρικές σειρές μια συγκεκριμένη μετάλλαξη in-frame indels που υπάρχει στα καρκινικά κύτταρα του ενδομητρίου ενός ασθενούς», είπε ο Δρ. Li και συμπλήρωσε:
«Στη συνέχεια, η καρκινική κυτταρική σειρά έγινε ακριβώς όπως είχε προβλέψει το εργαστήριο του Δρ. Zhang σύμφωνα με την πρωτεογονιδιωματική ανάλυση των δειγμάτων καρκίνου από ασθενείς. Είδαμε τεράστια ενεργοποίηση της πρωτεΐνης AKT, η οποία υποστήριξε την υπόθεση ότι τα in-frame indels στο PIK3R1 προάγουν τη φωσφορυλίωση AKT».
Απαιτούνται μελέτες για να αξιολογηθεί η σημασία αυτής της μετάλλαξης στην ενεργοποίηση της AKT που οδηγεί σε ανάπτυξη καρκίνου σε ζωντανούς οργανισμούς και, κυρίως, εάν οι όγκοι θα ανταποκριθούν στα φάρμακα που η ομάδα του Δρ. Zhang βρήκε ότι είναι αποτελεσματικά για ορισμένους ασθενείς.
«Συνολικά, τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι οι μεταλλάξεις in-frame indels του PIK3R1 είναι πιθανοί δείκτες της απόκρισης αναστολής AKT και μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό ασθενών που θα μπορούσαν να ανταποκριθούν στους αναστολείς AKT, κάνοντας ένα βήμα προς μελλοντικές βελτιωμένες κλινικές εφαρμογές», είπε ο Δρ. Zhang και κατέληξε:
«Η ιδέα αυτής της μελέτης είναι να αποκαλύψει βιοδείκτες που μπορούν να εντοπίσουν ασθενείς που θα ανταποκρινόταν καλύτερα στη θεραπεία. Σε αυτή τη μεγάλη μελέτη παρατήρησης, δημιουργήσαμε μια λίστα με πιθανούς θεραπευτικούς στόχους ώστε η επιστημονική κοινότητα να δοκιμάσει την πιθανή κλινική τους αξία».