Παρά την υπόσχεσή τους, οι ανοσοθεραπείες αποτυγχάνουν να θεραπεύσουν πολλούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του 80% ορισμένων από τους πιο προχωρημένους καρκίνους του μαστού. Και πολλοί από αυτούς τους ασθενείς που ανταποκρίνονται εξακολουθούν τελικά να παρουσιάζουν μεταστάσεις.
Νέα έρευνα από το Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ και το Ινστιτούτο Arc αποκάλυψε έναν καλύτερο τρόπο πρόβλεψης και βελτίωσης των αποκρίσεων των ασθενών.
Μια ομάδα με επικεφαλής τον Lingyin Li, αναπληρωτή καθηγητή βιοχημείας στο Stanford και το Arc Core Investigator, ανακάλυψε ότι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ENPP1 δρα ως διακόπτης on/off που ελέγχει την ικανότητα του καρκίνου του μαστού να αντιστέκεται στην ανοσοθεραπεία και να οδηγεί σε μεταστάσεις.
Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Proceedings of the National Academy of Sciences, έδειξε ότι η ENPP1 παράγεται από καρκινικά και από υγιή κύτταρα μέσα και γύρω από τον όγκο και ότι τα υψηλά επίπεδα ENPP1 στους ασθενείς συνδέονται με την αντίσταση στην ανοσοθεραπεία και τις επακόλουθες μεταστάσεις.
Η έρευνα θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες, πιο αποτελεσματικές ανοσοθεραπείες και να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς να προβλέψουν καλύτερα την ανταπόκριση των ασθενών στα υπάρχοντα φάρμακα. «Η μελέτη μας θα πρέπει να προσφέρει ελπίδα σε όλους», είπε ο Δρ. Li.
Θέρμανση των ψυχρών όγκων
Οι ανοσοθεραπείες, όπως το pembrolizumab, λειτουργούν μπλοκάροντας μια αλληλεπίδραση που καταπραΰνει το ανοσοποιητικό μεταξύ ενός καρκινικού κυττάρου και ενός κυττάρου Τ του ανοσοποιητικού. Για να είναι όμως αποτελεσματικές, τα Τ κύτταρα πρέπει να διαπεράσουν τον όγκο. Οι λεγόμενοι «θερμοί» όγκοι, όπως αυτοί στο μελάνωμα και ένα υποσύνολο του καρκίνου του πνεύμονα, αντιμετωπίζονται μέσω ανοσοθεραπειών, αλλά πολλοί άλλοι, όπως ο καρκίνος του μαστού και του παγκρέατος, είναι «κρύοι», χωρίς διήθηση Τ κυττάρων.
Στην προσπάθειά του να ζεστάνει τους ψυχρούς όγκους, ο Δρ. Li ξεκίνησε με το cGAMP, ένα μόριο που παράγουν τα κύτταρα όταν το DNA τους καταστρέφεται, κάτι που συμβαίνει όταν ένα κύτταρο γίνεται καρκινικό. Εάν αφεθεί ανέπαφο, το cGAMP ενεργοποιεί μια ανοσολογική απόκριση μέσω του μονοπατιού STING, το οποίο μπορεί να βοηθήσει να ζεσταθεί ένας όγκος.
Ο Δρ. Li είχε ανακαλύψει προηγουμένως ότι το cGAMP εξάγεται έξω από τα κύτταρα, αλλά συχνά, πριν προλάβει να προκαλέσει απόκριση, μια πρωτεΐνη που ονομάζεται ENPP1 εξολοθρεύει αυτά τα μοριακά σήματα «κίνδυνου». Το ENPP1 βοηθά να κρατηθούν οι ψυχροί όγκοι κρύοι.
Τα υψηλά επίπεδα ENPP1 συσχετίζονται με κακή πρόγνωση σε πολλούς καρκίνους, αλλά η πρωτεΐνη μπορεί να εκτελέσει πολλές δράσεις στο σώμα, έτσι ο Δρ. Li ξεκίνησε να προσδιορίσει εάν η ικανότητά της cGAMP βρίσκεται πίσω από την κλινική της σημασία.
Ένας διακόπτης on/off
Τα επίπεδα ENPP1 ποικίλλουν φυσικά μεταξύ των ατόμων, επομένως η επιστημονική ομάδα εξέτασε δεδομένα από ασθενείς στη Δοκιμή I-SPY 2 για να δει πώς οι ανταποκρίσεις στο pembrolizumab διέφεραν ανάλογα με τα επίπεδα ENPP1 τη στιγμή της διάγνωσης.
Τα αποτελέσματα ήταν εκπληκτικά. Οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα ENPP1 είχαν χαμηλή ανταπόκριση στο pembrolizumab και υψηλή πιθανότητα μεταστάσεων. Εκείνοι με χαμηλά επίπεδα ENPP1 είχαν υψηλή ανταπόκριση στο pembrolizumab και δεν είχαν μεταστάσεις. Το ENPP1 προέβλεψε τόσο την ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία όσο και την πιθανότητα υποτροπής.
Δύο πράγματα έγιναν ξαφνικά ξεκάθαρα: ότι το ENPP1 ήταν κρίσιμο στις μεταστάσεις, όχι μόνο στους πρωτοπαθείς όγκους και ότι θα πρέπει να εξετάζουν το ENPP1 σε υγιή κύτταρα, όχι μόνο σε καρκινικά.
Σε μια σειρά μελετών σε ποντίκια, ο Songnan Wang, φοιτητής βιοχημείας και πρώτος συγγραφέας της μελέτης, απέδειξε ότι η πλήρης αφαίρεση του ENPP1 ή η εξάλειψη μόνο της ικανότητας του cGAMP σε φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα έδωσε ακριβώς το ίδιο αποτέλεσμα: μειωμένη ανάπτυξη όγκου και μειωμένες μεταστάσεις. Και η ομάδα απέδειξε ότι προέκυψε άμεσα από την καταστολή της οδού STING. Βρήκαν λοιπόν τον διακόπτη on/off!
Στην κορυφή του «καταρράκτη»
Οι ανοσοποιητικές οδοί περιγράφονται συχνά ως «καταρράκτες» με μια σειρά σημάτων που πυροδοτούν ενέργειες που τελικά οδηγούν σε απόκριση. «Για να εμποδίσουν το ανοσοποιητικό σύστημα να τους ανιχνεύσει, οι καρκίνοι πρέπει να κατασκευάσουν φράγματα που εμποδίζουν τη ροή του σήματος. Δείξαμε ότι το ENPP1 λειτουργεί σαν ένα μεγάλο φράγμα στην κορυφή του καταρράκτη», είπε ο Δρ. Li.
Αυτό σημαίνει ότι οι κλινικοί γιατροί μπορούν να χρησιμοποιήσουν τα επίπεδα ENPP1 για να προσδιορίσουν καλύτερα την κατάλληλη θεραπεία για ασθενείς με καρκίνο του μαστού. Σημαίνει επίσης ότι τα φάρμακα που καταστρέφουν το φράγμα ENPP1 θα μπορούσαν να κάνουν τις υπάρχουσες θεραπείες πιο αποτελεσματικές -και αρκετοί αναστολείς ENPP1 βρίσκονται ήδη yp;o κλινική ανάπτυξη.
Ενώ αυτή η εργασία επικεντρώθηκε στον καρκίνο του μαστού, ο Δρ. Li πιστεύει ότι το ENPP1 παίζει κρίσιμο ρόλο σε άλλα είδη «ψυχρών» όγκων. «Ελπίζω να εμπνεύσω τους κλινικούς γιατρούς που θεραπεύουν καρκίνους -όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, το γλοιοβλάστωμα και ο καρκίνος του παγκρέατος- να διερευνήσουν τον ρόλο του ENPP1 στα αποτελέσματα των ασθενών», ανέφερε καταληκτικά ο Δρ. Li.