Ένας συνδυασμός δύο αντικαρκινικών φαρμάκων θα μπορούσε να είναι αποτελεσματικός έναντι κακοήθων όγκων που είναι ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία και την ακτινοβολία.
Και τα δύο φάρμακα για τον καρκίνο παρεμβαίνουν στην κυτταρική ανάπτυξη και αναπαραγωγή, αλλά έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης. Όταν χρησιμοποιήθηκαν μαζί, κατέστειλαν την ανάπτυξη των MPNSTs σε μοντέλα ποντικών ανθρώπινων ασθενειών, διαπίστωσαν οι ερευνητές της εργαστηριακής μελέτης που δημοσιεύθηκε στο Science Advances με επικεφαλής ερευνητές στο Αντικαρκινικό Κέντρο Kimmel του Πανεπιστημίου Johns Hopkins.
Οι MPNST αναπτύσσονται στον μαλακό ιστό που περιβάλλει τα νευρικά κύτταρα. Συχνά σχετίζονται με νευροϊνωμάτωση τύπου 1, μια γενετική πάθηση που προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο NF1 που καταστέλλει τον όγκο. Αν και σπάνιοι, αυτοί οι όγκοι είναι επιθετικοί και είναι εμφανώς δύσκολο να αντιμετωπιστούν.
«Κάθε μεμονωμένη κλινική δοκιμή που έγινε μέχρι σήμερα ήταν αρνητική. Υπήρξαν πολλές δοκιμές και πολύ περιορισμένες απαντήσεις», λέει η Christine Pratilas, M.D., αναπληρώτρια καθηγήτρια ογκολογίας στο Johns Hopkins και ανώτερη συγγραφέας της μελέτης. «Έτσι, εργαζόμαστε πάντα για καλύτερες θεραπείες».
Η κατηγορία αντκαρκινικών φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη
Η Δρ. Pratilas και οι συνεργάτες της στράφηκαν στους αναστολείς SHP2, μια αναδυόμενη κατηγορία αντικαρκινικών φαρμάκων που παρεμβαίνουν στην ανάπτυξη και τη διαίρεση των κυττάρων με πολλούς τρόπους και έχουν δείξει πρώιμα υποσχέσεις σε κλινικές δοκιμές για άλλους τύπους καρκίνου, όπως οι στρωματικοί όγκοι του παχέος εντέρου και του γαστρεντερικού.
Τα αρχικά πειράματα σε κυτταρικές σειρές MPNST έδειξαν ότι η καταστροφή του γονιδίου που φτιάχνει τους SHP2 κατέστειλε την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Αυτό υποδηλώνει ότι το SHP2 θα μπορούσε να είναι ένας πολλά υποσχόμενος φαρμακευτικός στόχος για αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές δοκίμασαν ένα φάρμακο αναστολέα SHP2, το TNO155, σε συνδυασμό με τη ριμποσικλίμπη. Η ριμποσικλίμπη ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς CDK4/6, τα οποία επίσης βοηθούν στην πρόληψη της διαίρεσης των καρκινικών κυττάρων.
Οι επιστήμονες δοκίμασαν τα φάρμακα σε έξι διαφορετικά ξενομοσχεύματα που προέρχονται από ασθενείς -μοντέλα στα οποία μεταμοσχεύονται ανθρώπινοι όγκοι σε ποντίκια. Αυτή η προσέγγιση τους επέτρεψε να δουν πώς θα μπορούσε να λειτουργήσει η ίδια θεραπεία για μια ποικιλία ασθενών με διαφορετική γενετική όγκου.
Ο αναστολέας SHP2 λειτούργησε καλά μόνος του στα μισά από τα μοντέλα ποντικιών. Η προσθήκη της ριμποσικλίμπης ενίσχυσε τα ογκοκατασταλτικά αποτελέσματα στα άλλα μοντέλα.
Τι αποτελέσματα είχε ο συνδυασμός των φαρμάκων στον καρκίνο
Ο συνδυασμός των φαρμάκων παρήγαγε μια ανταπόκριση που διατηρήθηκε καλύτερα με την πάροδο του χρόνου. Τέσσερις εβδομάδες μετά τη δοκιμή, το TNO155 από μόνο του φαινόταν εξίσου αποτελεσματικό με τα δύο φάρμακα που συνδυάστηκαν σε μερικά από τα ποντίκια. Αλλά στις 10 εβδομάδες, οι όγκοι σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με μόνο TNO155 είχαν αρχίσει να αναπτύσσονται, ενώ η συνδυαστική στρατηγική εξακολουθούσε να κρατά αποτελεσματικά τους όγκους σε απόσταση.
Όταν χρησιμοποιήθηκαν μαζί, τα φάρμακα διέκοψαν την αναπαραγωγή των καρκινικών κυττάρων και προκάλεσαν τον κυτταρικό θάνατο, έδειξε η μελέτη. Αυτά τα δύο φάρμακα δοκιμάζονται επί του παρόντος μαζί σε μια άσχετη κλινική δοκιμή για διαφορετικά είδη καρκίνου, οπότε «γνωρίζαμε ότι αν βρίσκαμε ότι αυτός ο συνδυασμός φαρμάκων ήταν ενεργός σε προκλινικές δοκιμές, θα υπήρχε μια οδός μετάφρασης», λέει η Δρ. Pratilas.
Άλλοι καρκίνοι, όπως τα μελανώματα και οι καρκίνοι του πνεύμονα, μπορούν επίσης να προκύψουν από μεταλλάξεις στο NF1, επομένως ο συνδυασμός φαρμάκων θα μπορούσε να είναι εξίσου αποτελεσματικός σε άλλους τύπους όγκων.
«Οι κλινικές δοκιμές αναστολέα SHP2 σε ανθρώπους είναι σχετικά νέες, επομένως το πού θα επιτύχουν επιτυχημένες κλινικές εφαρμογές είναι σχετικά άγνωστο. Τα δεδομένα μας υποστηρίζουν το SHP2 ως στόχο για όγκους που προκαλούνται από την απώλεια του NF1», καταλήγει η ειδικός.