Μια προληπτική αντιγηραντική θεραπεία φαίνεται σαν όνειρο. Ωστόσο, μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Aging περιγράφει μια θεραπεία που το κάνει πραγματικότητα -τουλάχιστον για τα ποντίκια.
Με ένα μόνο εμβόλιο στη νεαρή ενήλικη ζωή τους, τα τρωκτικά γερνούσαν πιο αργά σε σύγκριση με τους συνομηλίκους τους. Σε ανθρώπινη ηλικία περίπου 65 ετών, τα ποντίκια ήταν πιο αδύνατα, μπορούσαν να ρυθμίσουν καλύτερα τα επίπεδα σακχάρου και ινσουλίνης στο αίμα και είχαν χαμηλότερη φλεγμονή και πιο νεανικό μεταβολικό προφίλ. Συνέχισαν ακόμη και το τρέξιμο, ενώ τα ηλικιωμένα ποντίκια που δεν έλαβαν τη θεραπεία ακολουθούσαν απόλυτα καθιστική ζωή.
Το εμβόλιο αποτελείται από κύτταρα CAR-Τ. Αυτά τα κύτταρα είναι γενετικά κατασκευασμένα από τα Τ κύτταρα του σώματος -ένας τύπος ανοσοκυττάρων ικανών να κυνηγούν συγκεκριμένους στόχους στο σώμα.
Αντιγηραντική θεραπεία με κύτταρα CAR-T
Τα κύτταρα CAR-T έγιναν αρχικά γνωστά ως μια επαναστατική θεραπεία για καρκίνους του αίματος που δεν θεραπεύονταν στο παρελθόν. Τώρα είναι κοντά στην αντιμετώπιση άλλων ιατρικών προβλημάτων, όπως οι αυτοάνοσες διαταραχές, το άσθμα, οι ασθένειες του ήπατος και των νεφρών, ακόμη και ο HIV.
Στη νέα μελέτη, αντί αυτά τα κύτταρα να στοχεύουν τα καρκινικά, κατασκευάστηκαν έτσι ώστε να κυνηγούν και να καταστρέφουν τα γηρασμένα κύτταρα, έναν τύπο κυττάρων που συνδέεται με προβλήματα υγείας που σχετίζονται με την ηλικία. Συχνά ονομάζονται «κύτταρα ζόμπι», συσσωρεύονται με την ηλικία και εξάγουν μια τοξική χημική ουσία που καταστρέφει τους περιβάλλοντες ιστούς.
Η νέα θεραπεία ανέστρεψε τη γήρανση όταν χορηγήθηκε και σε ηλικιωμένα ποντίκια. Όπως και οι άνθρωποι, ο κίνδυνος διαβήτη αυξάνεται με την ηλικία στα ποντίκια. Καθαρίζοντας κύτταρα ζόμπι σε πολλαπλά όργανα, τα ποντίκια μπορούσαν να χειριστούν τις αιχμές σακχάρου χωρίς πρόβλημα. Ο μεταβολισμός τους βελτιώθηκε και άρχισαν να τρέχουν και πάλι σαν πολύ νεότερα ποντίκια.
«Αν το δώσουμε σε ηλικιωμένα ποντίκια, αναζωογονούνται. Αν το δώσουμε σε νεαρά ποντίκια, γερνούν πιο αργά. Καμία άλλη θεραπεία αυτή τη στιγμή δεν μπορεί να το κάνει αυτό», δήλωσε η Δρ. Corina Amor Vegas, επικεφαλής της μελέτης από το Cold Spring Harbor Laboratory.
Πώς λειτουργούν τα κύτταρα-ζόμπι και η νέα θεραπεία
Με την ηλικία, τα κύτταρα-ζόμπι ενισχύονται. Αυξάνουν τη φλεγμονή, οδηγώντας σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως ο καρκίνος, οι ουλές των ιστών και οι παθήσεις των αιμοφόρων αγγείων και της καρδιάς. Τα σενολυτικά -φάρμακα που καταστρέφουν αυτά τα κύτταρα- βελτιώνουν αυτές τις συνθήκες και αυξάνουν τη διάρκεια ζωής στα ποντίκια.
Όμως τα σενολυτικά δεν διαρκούν πολύ μέσα στο σώμα. Για να κρατηθούν μακριά τα κύτταρα-ζόμπι, είναι πιθανώς απαραίτητες επαναλαμβανόμενες δόσεις. Εδώ έρχονται τα κύτταρα CAR-T. Το 2020, η Δρ. Amor Vegas και οι συνεργάτες της σχεδίασαν ένα «ζωντανό» σενολυτικό Τ κύτταρο που εντοπίζει και σκοτώνει κύτταρα-ζόμπι.
Η ομάδα βρήκε έναν «φάρο» πρωτεΐνης σε κύτταρα-ζόμπι που ονομάζεται uPAR. Η πρωτεΐνη εμφανίζεται κανονικά σε χαμηλά επίπεδα στα περισσότερα όργανα, αλλά αυξάνεται στα κύτταρα-ζόμπι, καθιστώντας την τέλειο στόχο για τα σενολυτικά κύτταρα CAR-T.
Σε μια δοκιμή, η θεραπεία εξάλειψε τα γηρασμένα κύτταρα σε μοντέλα ποντικών με καρκίνο του ήπατος και του πνεύμονα. Αλλά παραδόξως, η ομάδα ανακάλυψε επίσης ότι τα νεαρά ποντίκια που έλαβαν τη θεραπεία είχαν καλύτερη υγεία στο ήπαρ και μεταβολισμό -και τα δύο συμβάλλουν σε ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία.
Ένα ζωντανό φάρμακο κατά της γήρανσης
Στην ομάδα των ηλικιωμένων ποντικιών χορηγήθηκαν αρχικά σενολυτικά κύτταρα CAR T. Μέσα σε 20 ημέρες, είχαν μικρότερο αριθμό κυττάρων-ζόμπι σε όλο το σώμα τους, ιδιαίτερα στο συκώτι, στους λιπώδεις ιστούς και στο πάγκρεας. Τα επίπεδα φλεγμονής που προκλήθηκαν από κύτταρα-ζόμπι μειώθηκαν και το ανοσοποιητικό προφίλ των ποντικών αντιστράφηκε σε μια πιο νεανική κατάσταση.
Τόσο στα ποντίκια όσο και στους ανθρώπους, ο μεταβολισμός τείνει να επιβραδύνεται με την ηλικία. Η ικανότητά μας να χειριζόμαστε τα σάκχαρα και την ινσουλίνη μειώνεται, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε διαβήτη.
Με τη θεραπεία με σενολυτικά CAR-T, τα ηλικιωμένα ποντίκια μπορούσαν να ρυθμίσουν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα τους πολύ καλύτερα από τους συνομηλίκους τους που δεν έλαβαν θεραπεία. Είχαν επίσης χαμηλότερα βασικά επίπεδα ινσουλίνης μετά τη νηστεία, τα οποία αυξήθηκαν γρήγορα όταν τους χορηγήθηκε μια λιχουδιά με ζάχαρη -ένα σημάδι υγιούς μεταβολισμού.
Μια δυνητικά επικίνδυνη παρενέργεια του CAR T είναι μια υπερβολική ανοσολογική απόκριση. Αν και η ομάδα είδε σημάδια παρενέργειας σε νεαρά ζώα σε υψηλές δόσεις, η μείωση της ποσότητας της θεραπείας ήταν ασφαλής και αποτελεσματική σε ηλικιωμένα ποντίκια.
Ζητούμενο η παραμονή των σενολυτικών κυττάρων CAR-T στο σώμα
«Τα κύτταρα Τ έχουν την ικανότητα να αναπτύσσουν μνήμη και να παραμένουν στο σώμα σας για πολύ μεγάλες περιόδους, κάτι που είναι πολύ διαφορετικό από ένα χημικό φάρμακο», είπε η Δρ. Amor Vegas. «Με τα κύτταρα CAR-T, έχετε τη δυνατότητα να λάβετε αυτή τη θεραπεία εφάπαξ».
Για να ελέγξει πόσο καιρό τα σενολυτικά κύτταρα CAR-T μπορούν να μείνουν στο σώμα, η ομάδα τα χορήγησε σε νεαρά ενήλικα ποντίκια και παρακολούθησε την υγεία τους καθώς γερνούσαν. Τα κατασκευασμένα κύτταρα παρέμειναν σε λανθάνουσα κατάσταση έως ότου άρχισαν να συσσωρεύονται γηρασμένα κύτταρα, στη συνέχεια επανενεργοποιήθηκαν και εξαφάνισαν εύκολα τα κύτταρα-ζόμπι.
Με μία μόνο ένεση, τα ποντίκια γέρασαν καλύτερα. Είχαν χαμηλότερα επίπεδα σακχάρου στο αίμα, καλύτερες αποκρίσεις στην ινσουλίνη και ήταν πιο δραστήρια σωματικά μέχρι τα βαθιά γεράματα.
Αλλά τα ποντίκια δεν είναι άνθρωποι. Οι επιδράσεις των σενολυτικών κυττάρων CAR T μπορεί να μην διαρκέσουν τόσο πολύ στο σώμα μας, απαιτώντας δυνητικά πολλαπλές δόσεις. Η θεραπεία μπορεί επίσης να είναι επικίνδυνη, προκαλώντας μερικές φορές μια βίαιη ανοσοαπόκριση που βλάπτει τα όργανα. Στη συνέχεια, υπάρχει ο παράγοντας κόστους. Οι θεραπείες CAR- T είναι απρόσιτες για τους περισσότερους ανθρώπους -μια δόση κοστίζει εκατοντάδες χιλιάδες δολάρια για θεραπείες καρκίνου.
Παρά τα προβλήματα αυτά, η επιστημονική ομάδα προχωρά προσεκτικά. Για χρόνιες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, αυτό είναι μια πιθανή αλλαγή της ζωής.